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BMC Medicine volumen 21, Número de artículo: 198 (2023) Citar este artículo

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Determinar el grado y el estado de los marcadores moleculares de los gliomas intramedulares es importante para evaluar los resultados del tratamiento y el pronóstico. La biopsia invasiva por patología suele conllevar un alto riesgo de daño tisular, especialmente en la médula espinal, y actualmente no existen estrategias no invasivas para identificar el tipo patológico de gliomas intramedulares. Por lo tanto, este estudio tuvo como objetivo desarrollar un modelo de aprendizaje automático no invasivo para ayudar a los médicos a identificar el grado de glioma intramedular y el estado de mutación de los marcadores moleculares.

Se incluyeron un total de 461 pacientes de dos instituciones, y sus imágenes de resonancia magnética ponderada en T2 sagital (SAG) y transversal (TRA) y los datos clínicos se adquirieron antes de la operación. Empleamos un modelo de aprendizaje profundo basado en transformadores para segmentar automáticamente las lesiones en las fases SAG y TRA y extraer sus características radiómicas. Se introdujeron diferentes representaciones de características en las redes neuronales propuestas y se compararon con las de otros modelos principales.

Los coeficientes de similitud de dados del transformador Swin en las fases SAG y TRA fueron 0,8697 y 0,8738, respectivamente. Los resultados demostraron que el mejor rendimiento se obtuvo en nuestras redes neuronales propuestas basadas en características de fusión multimodal (SAG-TRA-clínica). En la cohorte de validación externa, las áreas bajo la curva característica operativa del receptor para el estado clasificado (OMS I-II o OMS III-IV), alfa talasemia/síndrome de retraso mental ligado al cromosoma X (ATRX) y el estado de la proteína tumoral p53 (P53) las tareas de predicción fueron 0,8431, 0,7622 y 0,7954, respectivamente.

Este estudio informa sobre una nueva estrategia de aprendizaje automático que, por primera vez, se basa en características multimodales para predecir el estado de mutación de ATRX y P53 y los grados de gliomas intramedulares. La aplicación generalizada de estos modelos podría proporcionar de forma no invasiva más información patológica específica del tumor para determinar el tratamiento y el pronóstico de los gliomas intramedulares.

Informes de revisión por pares

Los gliomas intramedulares (IMG) son las neoplasias primarias de la médula espinal más frecuentes y representan aproximadamente el 80 % de los tumores de la médula espinal y el 2-4 % de los tumores del sistema nervioso central [1]. Se considera que el grado tumoral y las características genéticas e histológicas de los gliomas afectan su pronóstico y respuesta al tratamiento. La quinta edición de la Clasificación de tumores del sistema nervioso central de la OMS (OMS CNS5) promueve la aplicación de características moleculares para el diagnóstico y la clasificación. En general, se requiere el examen patológico y la inmunohistoquímica (IHC) durante la cirugía o la biopsia para analizar los biomarcadores moleculares del tumor [2, 3]. Sin orientación patológica, las opciones terapéuticas para pacientes que no son aptos para la cirugía o para aquellos que eligen una terapia no quirúrgica pueden ser limitadas. Aunque son relativamente seguros, estos exámenes invasivos pueden dañar el tejido normal del cerebro o de la médula espinal. Debido a la estructura neural altamente densa de la médula espinal, cualquier lesión menor puede causar daño permanente a la función corporal [4]. Por lo tanto, la biopsia no es adecuada para las IMG y, por lo tanto, ha aumentado la demanda de enfoques alternativos no invasivos que puedan ofrecer evidencia genética e histológica de las IMG [5].

La clasificación precisa de IMG antes de la operación es crucial para que los médicos desarrollen un plan de tratamiento adecuado. La resonancia magnética (RM) preoperatoria sigue siendo la técnica más utilizada y eficiente para detectar lesiones de la médula espinal en la práctica clínica. Cada vez más pruebas han revelado la viabilidad de utilizar la resonancia magnética para predecir el tipo de glioma y los biomarcadores moleculares, como IDH1, Ki67 y H3-K27M, mediante el aprendizaje automático o el método de aprendizaje profundo [6,7,8]. Sin embargo, solo un número limitado de estudios ha intentado predecir los marcadores y la clasificación de las IMG en función de la resonancia magnética debido a la falta de capacitación suficiente en tumores tan raros [9, 10].

Aunque tanto los IMG como los gliomas cerebrales se derivan de células gliales, las características moleculares de los IMG primarios son significativamente diferentes de las de los gliomas cerebrales [11, 12]. Como se resume en el CNS5 de la OMS, los genotipos del sitio de mutación de genes como la isocitrato deshidrogenasa (IDH), la proteína tumoral p53 (P53) y el síndrome de alfa talasemia/retraso mental ligado al cromosoma X (ATRX) son indicadores importantes para la clasificación de los gliomas. [13]. A pesar de las mutaciones de IDH comúnmente mencionadas en los gliomas cerebrales, las mutaciones de IDH son raras en los IMG. La ausencia de mutaciones IDH en la columna vertebral no se puede utilizar para distinguir entre astrocitomas difusos de grado I y II. Además, IDH IHC sería ineficaz porque la mayoría de los IMG carecen de la mutación IDH1 p.R132H convencional [12]. Por lo tanto, es especialmente importante determinar el estado de mutación de ATRX y P53 en IMG.

El presente estudio tuvo como objetivo desarrollar un método preoperatorio no invasivo para predecir el grado de IMG y el estado mutacional de los marcadores moleculares. Con este objetivo, analizamos retrospectivamente las resonancias magnéticas preoperatorias de pacientes con IMG cuyos estados de mutación ATRX y P53 fueron probados por IHC. En el diseño experimental, se compararon múltiples representaciones de funciones y modelos convencionales de aprendizaje automático para explorar el efecto predictivo superior. Después de explorar la representación de características superiores de nuevos modelos de aprendizaje automático, incluidos WHO-Mind, ATRX-Mind y P53-Mind, se desarrollaron métodos para clasificar con precisión el grado de glioma y predecir los estados de mutación ATRX y P53 de las IMG. Además, se realizó una rigurosa validación externa para verificar la generalización del método propuesto.

Este estudio retrospectivo fue aprobado por los comités éticos del Hospital Tsinghua Changgung de Beijing (hospital 1) y el Primer Hospital Afiliado de la Universidad de Zhengzhou (hospital 2) y se realizó de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki. Se eliminó el requisito de obtener el consentimiento informado.

Recolectamos los registros de pacientes de dos hospitales (hospital 1: enero de 2015 a abril de 2021 y hospital 2: febrero de 2017 a octubre de 2021). Los criterios de inclusión de pacientes fueron el examen de resonancia magnética preoperatoria, el diagnóstico patológico de IMG según el CNS5 de la OMS y el estado de mutación ATRX y P53 confirmado por IHC. Se excluyeron los pacientes que habían sido sometidos a biopsia, quimioterapia y radioterapia y aquellos con metástasis IMG de glioma cerebral. Después de la selección inicial del paciente, se evaluaron los datos de la resonancia magnética y los criterios de exclusión fueron los siguientes: ausencia de imágenes ponderadas en T2 (T2WI) sagitales (SAG) y transversales (TRA) y artefactos en la imagen de resonancia magnética.

Se recogieron datos sobre las características clínicas basales, como edad, sexo, tabaquismo, consumo de alcohol, antecedentes médicos con enfermedades concomitantes, tiempo de aparición, puntuación de McCormick preoperatoria y características radiológicas de las lesiones relacionadas con el tumor. Además, tres neurorradiólogos evaluaron de forma independiente todas las características radiológicas, incluido el número de tumores, la proporción de ejes (tumor/médula espinal), sangrado, quistes, cavidad de la médula espinal, edema, atrofia y malformación. Todas estas características no se pudieron obtener mediante la extracción de características radiómicas. Dos patólogos experimentados realizaron la evaluación patológica de todos los gliomas utilizando el CNS5 de la OMS para clasificar y clasificar los gliomas [13]. Clasificamos los grados de glioma como de bajo grado (OMS I-II, benigno) y alto grado (OMS III-IV, maligno), y el estado de mutación de ATRX y P53 se determinó mediante IHC.

Los pacientes reclutados en el hospital 1 se incluyeron en la cohorte primaria (n = 332) y se asignaron aleatoriamente al conjunto de entrenamiento y al conjunto de validación interna después de una validación cruzada de cinco veces según el estado de mutación ATRX/P53 y el grado del tumor. Los pacientes del hospital 2 se incluyeron en la cohorte de validación externa independiente (n = 129). En la figura 1 se ilustra un diagrama de flujo detallado del proceso de selección de pacientes.

Diagrama de flujo que muestra el protocolo de selección de pacientes y los criterios de inclusión y exclusión. ATRX, alfa talasemia/síndrome de retraso mental ligado al cromosoma X; IHC, inmunohistoquímica; P53, proteína tumoral p53; SAG, sagital; TRA, transversal; WI, imágenes ponderadas

Los datos de RM se obtuvieron empleando un escáner de RM de 3,0 T (Discovery MR750; GE Healthcare, Milwaukee, WI) en el hospital 1 y Siemens (Verio, Prisma o Skyra; Siemens Healthcare, Erlangen, Alemania) o Philips (Ingenia, Philips Medical System, Best, Países Bajos) Sistemas de RM en el hospital 2. En el Archivo adicional 1 se proporciona una descripción general de los parámetros utilizados para adquirir la RM, que muestra que los escáneres de diferentes proveedores obtienen exploraciones que emplean varios ajustes de adquisición. La identificación de los bordes de los gliomas de bajo grado es difícil en las secuencias potenciadas en T1 y con contraste; por lo tanto, la secuencia ponderada en T2 (T2W) es bien aceptada para identificar señales hiperintensas anormales que representan gliomas, y las regiones tumorales de interés (ROI) se delinearon en SAG y TRA T2WI por separado [14].

Dos neurorradiólogos experimentados delinearon las lesiones tanto en SAG como en TRA T2WI utilizando el software ITK-SNAP (www.itksnap.org). Las señales hiperintensas anormales en las imágenes de RM T2W se consideraron regiones tumorales y se evitaron las señales del líquido cefalorraquídeo, la cavidad de la médula espinal y el edema. Si el ROI era controvertido, un neurorradiólogo experimentado realizaba la determinación final. Se recopilaron imágenes potenciadas en T1 con y sin realce de gadolinio, recuperación de inversión de T1 corta e imágenes de recuperación de inversión de atenuación de líquido para la mayoría de los pacientes para ayudar a identificar los tumores. Solo se utilizó T2WI en estudios posteriores. Finalmente, para reducir la heterogeneidad entre los diferentes escáneres, volvimos a muestrear las imágenes T2W y la máscara ROI correspondiente en un tamaño de vóxel uniforme de 0,5 × 0,5 × 5 mm en todos los pacientes para la extracción radiómica.

Después del preprocesamiento, se propusieron modelos de aprendizaje profundo para segmentar las lesiones, lo que mejoró enormemente la eficiencia del trabajo futuro. Este trabajo seleccionó un método de modelo de aprendizaje profundo basado en la arquitectura del transformador (transformador Swin) debido a su superioridad en múltiples dominios [15, 16]. El transformador Swin adopta un diseño jerárquico que contiene un total de cuatro etapas: cada etapa reduce la resolución del mapa de características de entrada y expande el campo perceptivo capa por capa, similar a una red neuronal convolucional. Además, está diseñado con incrustación de parches, que corta las imágenes de resonancia magnética en parches y los incrusta en el modelo. Aunque esta arquitectura se ha desempeñado bien en varias tareas [17, 18], no se ha informado sobre su uso para segmentar IMG.

Tanto las imágenes SAG como las TRA de la cohorte primaria se emplearon para las cohortes de capacitación, validación interna y externa para las pruebas. El canal de entrada era bidimensional, es decir, todas las secuencias de resonancia magnética se convertían en cortes y luego se ingresaban por lotes, y los resultados de salida finales se reconstruían en 3D. Se adoptó el aprendizaje de transferencia para la capacitación y el modelo preentrenado fue swin_transformer_base_patch4_window7_224_imagenet_1k. La columna vertebral del modelo era SwinTransformer_base_patch4_window7_224.

Las características radiómicas se extrajeron utilizando el módulo PyRadiomics escrito en Python 3.7 de acuerdo con un estudio previo [19]. Tanto las imágenes SAG como TRA extrajeron las siguientes seis clases de características: estadísticas de primer orden, forma, matriz de longitud de ejecución de nivel de gris, matriz de zona de tamaño de nivel de gris, matriz de diferencia de tono de gris vecina y matriz de dependencia de nivel de gris. Estas clases de entidad utilizaron seis filtros integrados (filtros de ondícula, cuadrado, raíz cuadrada, logaritmo, exponencial y gradiente). Todas las funciones se nombraron conectando el tipo de resonancia magnética, el tipo de imagen de la que se extrajo la función, la clase de función y el nombre de la función separados por un guión bajo. Por ejemplo, TRA_original_glrlm_RunEntropy es una entidad extraída de la secuencia TRA T2WI, la imagen original y la clase de entidad glrlm, y el nombre de la entidad es RunEntropy.

Para cada paciente, se extrajeron 1960 características radiómicas de los datos SAG y TRA T2WI, y todas las características radiómicas se transformaron en z para la estandarización de los datos. Para evitar variaciones entre observadores durante la segmentación manual, calculamos el coeficiente de correlación intraclase (ICC) para cada característica, y solo aquellas con alta estabilidad (ICC> 0.8) se incluyeron en el análisis [20]. Luego, las características estables seleccionadas se probaron utilizando la prueba t de muestras independientes o la prueba U de Mann-Whitney para seleccionar posibles características importantes. Se excluyeron las características que no cumplían con los criterios de ninguna de las pruebas antes mencionadas. Este estudio adoptó el operador de selección y contracción mínima absoluta (LASSO) en la cohorte de entrenamiento para seleccionar características significativas con coeficientes distintos de cero que pueden diferenciar el estado de mutación ATRX y P53 o el grado de glioma por separado. Para los tres resultados de ATRX, P53 y grado tumoral, usamos LASSO para seleccionar características en los grupos TRA, SAG y TRA + SAG, respectivamente. Los métodos de cálculo antes mencionados están disponibles en la documentación de PyRadiomics 2.2.0 [21].

En este estudio, se construyeron tres tipos de redes neuronales profundas (DNN) en función de las características de los datos de las tareas de predicción: WHO-Mind, ATRX-Mind y P53-Mind. WHO-Mind tiene una capa de entrada, cuatro capas ocultas y una capa de salida. Tanto ATRX-Mind como P53-Mind tienen una capa de entrada, tres capas ocultas y una capa de salida. Para cada DNN, se seleccionaron ReLU y Adam como la función de activación y el solucionador para la optimización del peso, respectivamente. Además, las tasas de aprendizaje iniciales y los tamaños de los lotes se establecieron en 0,01 y 64 en todos los modelos, respectivamente. La arquitectura del modelo y los hiperparámetros clave se resumen en el archivo adicional 2. Sin embargo, la naturaleza desequilibrada de los datos incluidos en este estudio planteó un desafío para el entrenamiento del modelo, ya que el desequilibrio de la categoría de datos puede conducir a un sobreajuste severo. Por lo tanto, después de dividir el conjunto de datos, se adoptó la técnica de sobremuestreo de minorías sintéticas (SMOTE) para el conjunto de entrenamiento dividido para lograr el aumento de datos. Su idea básica es generar nuevas muestras sintéticas mediante la interpolación entre muestras de clases minoritarias, equilibrando así la distribución de clases y mejorando así el rendimiento del clasificador.

Específicamente, este algoritmo analiza las muestras de la clase minoritaria y sintetiza artificialmente nuevas muestras basadas en las muestras de la clase minoritaria para agregarlas al conjunto de datos, resolviendo así el problema del sobreajuste del modelo. El algoritmo primero selecciona aleatoriamente una muestra de la clase minoritaria (muestra A) e identifica sus k vecinos más cercanos dentro de la clase minoritaria. Posteriormente, se elige aleatoriamente un vecino (muestra B) de estos k vecinos. La nueva muestra sintética se crea en el segmento de línea entre la muestra A y la muestra B. Este proceso se repite según sea necesario hasta que se genera una cantidad suficiente de muestras sintéticas de clase minoritaria para lograr el equilibrio de clase deseado. Vale la pena señalar que SMOTE solo crea nuevas muestras dentro del espacio de funciones sin generar nuevas etiquetas de clase. Las muestras sintéticas heredan la etiqueta de clase de sus muestras principales (es decir, muestra A y muestra B). Para implementar SMOTE en Python 3.7, utilizamos la biblioteca de aprendizaje desequilibrado, aplicando el algoritmo SMOTE a los datos de entrenamiento para equilibrar la distribución de clases.

Además, teniendo en cuenta que algunos modelos principales que se han desarrollado obtuvieron un buen rendimiento en campos relacionados [22,23,24], también se entrenó el aumento de gradiente extremo (XGBoost), el árbol de decisión de aumento de gradiente (LightGBM) y el bosque aleatorio (RF). probado para la comparación. Los parámetros de los modelos anteriores se optimizaron durante el proceso de capacitación utilizando la herramienta GridSearchCV en Scikit-learn 1.1.1. El modelado se realizó en el entorno de programación Python 3.7 y la biblioteca central involucrada fue Scikit-learn 1.1.1.

El proceso general de este estudio se ilustra en la Fig. 2. Se incluyeron tres tareas (grado tumoral de la OMS, predicción del estado de mutación ATRX y predicción del estado de mutación P53), y cada una se utilizó para construir cuatro modelos de aprendizaje automático. Además, se compararon seis representaciones de características diferentes para explorar la entrada de modelo más superior: SAG radiómica, SAG radiómica con línea base clínica, TRA radiómica, TRA radiómica con línea base clínica, SAG + TRA radiómica y SAG + TRA radiómica con características clínicas de línea base. En la cohorte primaria, se empleó una validación cruzada quíntuple para identificar los mejores modelos. Los datos se dividieron aleatoriamente en cinco partes iguales: una se seleccionó para validación interna y el resto se entrenó. Este proceso se repitió cinco veces. Los modelos de mejor rendimiento se probaron utilizando una cohorte de validación externa para verificar la capacidad de generalización. Este trabajo se completó en el sistema operativo Windows 10 e involucró dispositivos informáticos con una CPU AMD Ryzen 7 5800H (16 GB de RAM) y GPU GeForce RTX ™ 3090 (24 GB de RAM).

Ilustración del proceso de estudio. La etapa I incluye la adquisición de imágenes sin procesar (a), la segmentación manual de ROI (b) y la segmentación automática de ROI (c). La etapa II incluye la extracción y selección de características. De las imágenes SAG y TRA, se extraen las características radiómicas, incluidas las estadísticas de primer orden, la forma, la textura y las ondículas (d). Todas las características extraídas son filtradas por ICC para seleccionar características estables (e). Luego, las características informativas se seleccionan usando LASSO (f). La etapa III incluye la construcción y validación del modelo. Las características clínicas y radiómicas seleccionadas se ingresan en las redes neuronales profundas para predecir las diferentes tareas (g), y el rendimiento del modelo se prueba más en la cohorte de validación externa (h). ATRX, alfa talasemia/síndrome de retraso mental ligado al cromosoma X; CCI: coeficiente de correlación intraclase; LASSO, operador de selección y contracción mínima absoluta; P53, proteína tumoral p53; ROI, región de interés; SAG, sagital; TRA, transversal

Cuando se representan variables continuas, las diferencias se evaluaron mediante la prueba t de Student o la prueba U de Mann-Whitney, según corresponda, y los datos se representan como mediana con rango intercuartílico. Específicamente, debido a que se empleó la validación cruzada quíntuple en la cohorte primaria, también calculamos las medias y los intervalos de confianza (IC) del 95 % para las métricas de evaluación de los modelos. Adoptamos la prueba de chi-cuadrado para evaluar las diferencias en las variables categóricas, y los resultados se presentan como el número de eventos y la frecuencia relativa (%). El rendimiento de todos los modelos se evaluó según la precisión (Acc), la sensibilidad (Sens), la especificidad (Spec), las puntuaciones F1 y las curvas de características operativas del receptor (ROC). Se adoptó un coeficiente de similitud de dados (DSC) para evaluar el rendimiento de las redes para la segmentación IMG. Todos los análisis estadísticos se realizaron empleando el software R (versión 3.6.3, R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria). La significación estadística se definió como p ≤ 0,05.

Un total de 332 pacientes en el hospital 1 (cohorte primaria) se dividieron en cohortes de capacitación y validación interna, y 127 pacientes en el hospital 2 se inscribieron como la cohorte de validación externa independiente. Las características clínicas iniciales de los pacientes y la distribución del estado de mutación de ATRX y P53 en las cohortes de validación primaria y externa se presentan en el archivo adicional 3. En la cohorte primaria, 52 pacientes (15,7 %) tenían gliomas de alto grado y 280 pacientes ( el 84,3%) tenían gliomas de bajo grado. La cohorte de validación externa incluyó 20 (58,8 %) pacientes con gliomas de alto grado y 14 (41,2 %) pacientes con gliomas de bajo grado. Hubo diferencias significativas en el número de mutaciones ATRX (79/332, 23,8 %; 43/127, 33,9 %; p = 0,039) y P53 (72/332, 21,7 %; 44/127, 34,6 %; p = 0,006) entre las cohortes de validación primaria y externa. Mientras tanto, no se encontraron diferencias significativas en la edad, el sexo, el mes de inicio, las enfermedades acompañantes, el tabaquismo, el consumo de alcohol o la puntuación de McCormick entre las cohortes de validación primaria y externa. Con respecto a las características de las imágenes extraídas por los neurorradiólogos, la relación del eje del tumor en la médula espinal y la proporción de sangrado tumoral diferían significativamente entre los dos hospitales.

El modelo de transformador Swin se entrenó utilizando cortes de imágenes SAG y TRA y lesiones etiquetadas artificialmente en la cohorte primaria. Después de 50 000 iteraciones, el modelo demostró ser completamente convergente y no tenía sobreajuste. Por lo tanto, este modelo fue seleccionado para probar en este punto. En total, el 20 % de las muestras se seleccionó aleatoriamente de los pacientes como conjunto de prueba y el resto se utilizó como conjunto de entrenamiento. En la prueba de la fase SAG, el Acc y DSC del modelo de segmentación automática alcanzaron 0,9929 y 0,8697, respectivamente. En la prueba de fase TRA, el Acc y DSC del modelo de segmentación automática fueron 0,9978 y 0,8738, respectivamente. Estos resultados demostraron que el modelo de aprendizaje profundo antes mencionado fue relativamente satisfactorio para la segmentación de lesiones en este estudio. La visualización de la segmentación automática de las dos fases se demuestra en la Fig. 2c.

Para cada paciente, se derivaron 1960 características radiómicas y los resultados del ICC mostraron que 1572 (80,1 %) características eran estables. Las características estables seleccionadas en los grupos TRA y SAG se enumeran en el archivo adicional 4. Un total de 1560, 1554 y 1517 características para el estado de mutación ATRX, el estado de mutación P53 y las tareas de clasificación de tumores de la OMS, respectivamente, pasaron el escrutinio de la Prueba t o prueba U de Mann-Whitney. Empleamos una validación cruzada quíntuple en LASSO para cada tarea de predicción para seleccionar las características significativas. En la tarea de predicción del grado tumoral de la OMS, se seleccionaron 24 características en SAG, 6 características en TRA y 20 características en SAG + TRA (archivo adicional 5). En la tarea de predicción del estado de mutación de ATRX, se seleccionaron 3 características en SAG, 39 características en TRA y 5 características en SAG + TRA (archivo adicional 6). En la tarea de predicción del estado de mutación de P53, se seleccionaron 21 características en SAG, 24 características en TRA y 57 características en SAG + TRA (archivo adicional 7). Todas las características seleccionadas por LASSO se enumeran en el archivo adicional 8.

Se entrenaron cuatro modelos de aprendizaje automático para cada tarea de predicción, y cada modelo se introdujo en seis representaciones de características. Todos los modelos fueron optimizados para los parámetros en los experimentos, lo que facilitó la comparación del rendimiento. Los resultados de la predicción del grado tumoral de la OMS y las curvas ROC de los modelos propuestos se muestran en la Fig. 3. Entre los cuatro modelos, WHO-Mind obtuvo el mejor área promedio bajo la curva ROC (AUC; 0,9263), con el AUC superior a la de XGBoost (0.8802), LightGBM (0.9079) y RF (0.8618), indicando la superioridad de la arquitectura de redes neuronales en esta tarea de predicción. Sin embargo, el ingreso de características radiómicas combinadas con características clínicas de referencia fue superior a la introducción exclusiva de características radiómicas, y la combinación con mejor desempeño fue SAG + TRA + indicadores clínicos. En particular, encontramos hallazgos similares al realizar la tarea de predicción del estado de mutación de ATRX y P53, lo que puede deberse a la gran variedad de características cubiertas por la fusión multimodal. Los resultados de las predicciones de mutación de ATRX y P53 para cada modelo se muestran en las Figs. 4 y 5, respectivamente. Los modelos ATRX-Mind y P53-Mind propuestos funcionaron mejor que los modelos comparados, donde las AUC más altas fueron 0,9281 y 0,9173, respectivamente. Para reflejar la exhaustividad de la evaluación de los modelos propuestos, sus puntajes Acc, Sens, Spec y F1 también se calcularon y resumieron en el archivo adicional 9.

La validación cruzada quíntuple da como resultado la tarea de predicción de la OMS. a Los resultados de la comparación del WHO-Mind propuesto con los modelos convencionales de aprendizaje automático. b Las curvas de características operativas del receptor (ROC) de WHO-Mind al ingresar características de la fase SAG (izquierda), fase TRA (centro) y SAG combinada con fase TRA (derecha). c Las curvas ROC de WHO-Mind cuando se ingresan las características de la línea base clínica de la fase SAG (izquierda), la línea base clínica de la fase TRA (centro) y la línea base clínica de la fase SAG-TRA (derecha). AUC, área bajo la curva; SAG, sagital; TRA, transversal

La validación cruzada quíntuple da como resultado la tarea de predicción del genotipo ATRX. a Los resultados de la comparación del ATRX-Mind propuesto con los modelos convencionales de aprendizaje automático. b Las curvas ROC de ATRX-Mind al ingresar características de la fase SAG (izquierda), la fase TRA (centro) y SAG combinada con la fase TRA (derecha). c Las curvas ROC de ATRX-Mind cuando se ingresan las características de la línea base clínica de la fase SAG (izquierda), la línea base clínica de la fase TRA (centro) y la línea base clínica de la fase SAG-TRA (derecha). ATRX, alfa talasemia/síndrome de retraso mental ligado al cromosoma X; AUC, área bajo la curva; ROC, característica de funcionamiento del receptor; SAG, sagital; TRA, transversal

La validación cruzada quíntuple da como resultado la tarea de predicción del genotipo P53. a Los resultados de la comparación del P53-Mind propuesto con los modelos convencionales de aprendizaje automático. b Las curvas ROC de P53-Mind al ingresar características de la fase SAG (izquierda), fase TRA (centro) y SAG combinada con fase TRA (derecha). c Las curvas ROC de P53-Mind cuando se ingresan las características de la línea base clínica de la fase SAG (izquierda), la línea base clínica de la fase TRA (centro) y la línea base clínica de la fase SAG-TRA (derecha). AUC, área bajo la curva; P53, proteína tumoral p53; ROC, característica de funcionamiento del receptor; SAG, sagital; TRA, transversal

Los modelos de mejor desempeño (es decir, WHO-Mind, ATRX-Mind y P53-Mind) fueron seleccionados para pruebas externas. Se introdujeron representaciones de características fusionadas multimodales en cada modelo, a saber, los indicadores clínicos SAG + TRA +. El efecto de segmentación automática del transformador Swin se muestra en la Fig. 6a. Se encontró que esto segmentaba el área de la lesión con relativa precisión. El desempeño de los modelos en cada tarea de prueba se muestra en la Fig. 6b. WHO-Mind alcanzó el AUC más alto (0,8431), y tanto WHO-Mind como ATRX-Mind obtuvieron el Acc más alto (0,8889). Además, se trazaron las ROC de los tres modelos para visualizar su rendimiento de generalización con más detalle (Fig. 6c-e). Resultados de pruebas más detallados (p. ej., puntajes de Acc, Sens, Spec y F1) se muestran en el archivo adicional 10.

Resultados de la validación externa utilizando los modelos propuestos. a La visualización de la segmentación de la lesión mediante el modelo de segmentación automática en las fases SAG y TRA, respectivamente. b Los resultados de la validación externa adoptando los modelos propuestos en diferentes tareas. c–e Las curvas ROC para cada modelo en las tareas de predicción. ATRX, alfa talasemia/síndrome de retraso mental ligado al cromosoma X; ROC, característica de funcionamiento del receptor; P53, proteína tumoral p53; SAG, sagital; TRA, transversal; OMS, Organización Mundial de la Salud

La biopsia para obtener tejido tumoral para el examen histológico en tumores de la médula espinal es peligrosa y no vale la pena debido al alto riesgo. En este estudio, desarrollamos tres modelos que pueden segmentar la región IMG automáticamente y predecir el estado de la mutación ATRX/P53 y el grado de las IMG en función de las imágenes de resonancia magnética transversa y sagital preoperatorias. Los modelos de predicción ofrecen una alternativa no invasiva para identificar el grado tumoral y las características histopatológicas en pacientes con IMG.

Muchos estudios han utilizado métodos de aprendizaje automático para identificar las características genéticas e histológicas de los gliomas cerebrales [6, 7]. Li et al. [25] adoptó un modelo de máquina de vectores de soporte para predecir las características genéticas de ATRX. Dado que su método solo es efectivo para gliomas de bajo grado, el grado del tumor debe conocerse de antemano, lo que complica el uso de su método en el período preoperatorio. Gao et al. [7] utilizaron múltiples enfoques radiómicos basados ​​en el aprendizaje automático para predecir el grado de glioma cerebral y el estado de los biomarcadores patológicos, incluidos Ki-67, GFAP y S100. Sin embargo, estos biomarcadores están interrelacionados y no son muy específicos de los gliomas, según la OMS CNS5. En entornos clínicos del mundo real, no es posible determinar con precisión el tipo de glioma antes de la operación. Por lo tanto, los modelos deben abordar todos los tipos de gliomas, incluidos los grados I a IV de la OMS. Como tal, este estudio inscribió consecutivamente todos los tipos de gliomas de la médula espinal de dos centros.

Muchos estudios se han centrado en predecir la mutación IDH y el estado de codeleción 1p/19q [6]. Aunque la mutación IDH y el estado de codeleción 1p/19q son biomarcadores importantes para el pronóstico y la supervivencia de los gliomas, no predijimos esto en nuestro estudio. Por un lado, la mutación IDH en IMG no es tan común como en los gliomas cerebrales y no se puede usar para distinguir entre astrocitoma pilocítico de grado I y astrocitoma difuso de grado II. Por otro lado, IDH IHC sería ineficaz porque la mayoría de los IMG carecen de la mutación IDH1 p.R132H convencional [12]. Además, es más probable que los astrocitomas difusos con mutaciones en IDH alberguen mutaciones en ATRX y P53 [26], y cIMPACT-NOW Update 2 establece que una pérdida definitiva de la expresión nuclear de ATRX y/o la inmunopositividad de p53 es suficiente para el diagnóstico de astrocitoma sin la necesidad de una prueba 1p/19q [27]. Por lo tanto, las mutaciones de ATRX y P53 son más útiles para identificar IMG y también son indicadores importantes del comportamiento clínico. Nuestros modelos, que se centran en el estado de mutación de ATRX y P53, brindarán una gran comodidad en el diagnóstico de IMG.

La segmentación tradicional de lesiones se realiza manualmente, lo que requiere mucho tiempo y trabajo. El progreso en la segmentación automática de gliomas se ha informado con mayor frecuencia [28,29,30,31], pero solo unos pocos estudios han intentado segmentar el tumor de la médula espinal automáticamente debido a la falta de capacitación suficiente en tumores tan raros [8, 10] . Este estudio empleó una estrategia de aprendizaje profundo basada en arquitectura de transformadores para segmentar IMG y se obtuvieron resultados de segmentación relativamente satisfactorios (el DSC fue 0.8697 para SAG y 0.8738 para TRA). Hasta donde sabemos, este estudio es el primero en emplear tal estrategia. Aunque los resultados de la segmentación tienen temporalmente una cierta brecha en comparación con la anotación manual, el método mejora significativamente la eficiencia y facilita la predicción de un extremo a otro. Seguiremos mejorando este algoritmo para lograr una segmentación automática más precisa.

Además, se comparó el rendimiento del modelo utilizando diferentes combinaciones de imágenes SAG, imágenes TRA y características clínicas. La combinación de características SAG y TRA exhibió una mejor capacidad discriminatoria que cualquiera de las características solas, probablemente porque las características SAG y TRA pueden formar algunas propiedades complementarias. La mayoría de los IMG están confinados a la médula espinal y crecen a lo largo del eje longitudinal de la médula espinal. Las imágenes SAG pueden mostrar el mayor detalle anatómico y otras lesiones relacionadas con el tumor, como la cavidad de la médula espinal y el edema. Sin embargo, solo se obtienen unos pocos cortes de exploración de SAG T2WI, normalmente 11 cortes, lo que es insuficiente para construir modelos tumorales 3D. Las exploraciones TRA T2WI generalmente tienen un espacio de corte más pequeño, tienen la ventaja de construir con precisión un ROI de tumor 3D y pueden permitir una delineación más precisa del contorno del tumor durante la segmentación. Además, investigaciones anteriores han confirmado que características clínicas como la edad y el sexo están relacionadas con el tipo de glioma [32, 33]. Wu et al. [34] desarrolló una estrategia de nomograma para adoptar características clínicas en modelos de predicción basados ​​en radiómica. En nuestros modelos se adoptaron quince características clínicas basales, incluidas siete características basales y ocho signos radiológicos que son difíciles de representar con el enfoque radiómico, seleccionadas mediante regresión univariable y experiencia clínica previa. Aunque la entrada de radiómica SAG + TRA ya había logrado un rendimiento satisfactorio, el modelo mostró una mejor capacidad de diferenciación cuando agregamos características clínicas.

Es importante enfatizar que las tres redes neuronales propuestas mostraron un rendimiento superior al de los modelos de aprendizaje de conjuntos convencionales en todas las tareas de predicción, lo cual fue alentador. Esto puede estar relacionado con la arquitectura de los modelos. Específicamente, las redes neuronales propuestas en este estudio se sometieron a una extensa experimentación previa, incluida la configuración del número de capas y el número de neuronas. También se realizaron pruebas externas para verificar su generalizabilidad, y los resultados fueron satisfactorios. Para las tareas de predicción del grado tumoral de la OMS, el estado de mutación ATRX y el estado de mutación P53, el modelo propuesto obtuvo AUC de 0,8431, 0,7622 y 0,7954, respectivamente, en el conjunto de validación externa.

Nuestro estudio tiene algunas limitaciones. Primero, seleccionamos solo los biomarcadores ATRX y P53 de uso común para IMG de una amplia gama de biomarcadores. La detección de otros biomarcadores importantes en IMG, como Ki-67 y H3 K27M, también puede beneficiarse de un enfoque de aprendizaje automático automático. En segundo lugar, nuestros modelos deberían ingresar más características de los pacientes en el futuro para permitir una evaluación más completa de las condiciones de los pacientes. Por ejemplo, nuestros modelos aún necesitan información con respecto a algunas características radiológicas, como la cavidad de la médula espinal, el edema y la atrofia, que requieren una evaluación del conocimiento a priori por parte de los radiólogos. Múltiples entradas de imágenes, incluida la médula espinal normal y las lesiones relacionadas con tumores, pueden ayudar a extraer todas las características radiológicas automáticamente. En tercer lugar, aunque nuestros datos se originaron en dos institutos con uno para validación externa, se necesita un conjunto de datos más grande de varios institutos para equilibrar la heterogeneidad en diferentes máquinas de adquisición de RM. Finalmente, existe un grado de desequilibrio en la proporción de datos de diferentes tipos (p. ej., diferentes grados o estados de mutación) en este estudio. El conjunto de datos debe equilibrarse en el futuro.

Desarrollamos la primera estrategia de aprendizaje automático para predecir el grado de IMG y el estado de mutación de ATRX y P53 al tiempo que segmentamos automáticamente el tumor. Se demostró que las redes neuronales basadas en la fusión multimodal (es decir, la línea de base clínica de la fase SAG-TRA) tienen el mejor rendimiento de predicción. Aunque se debe realizar una validación adicional en más institutos antes de una aplicación clínica generalizada, creemos que esta investigación es un intento importante para el diagnóstico automático de las IMG.

Los conjuntos de datos utilizados y/o analizados durante el presente estudio están disponibles del autor correspondiente previa solicitud razonable.

Exactitud

Alfa talasemia/síndrome de retraso mental ligado al cromosoma X

red neuronal profunda

Coeficiente de similitud de dados

Coeficiente de correlación intraclase

Isocitrato deshidrogenasa

inmunohistoquímica

Glioma intramedular

Operador de selección y contracción mínima absoluta

Árbol de decisiones de aumento de gradiente

Imagen de resonancia magnética

Proteína tumoral p53

Bosque aleatorio

Característica Operativa del Receptor

Region de interes

sagital

Imágenes ponderadas en T2

Transverso

Aumento de gradiente extremo

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No aplica.

Fundación de Medicina de Precisión de Tsinghua [2022ZLB003, 10001020618]; Programa Nacional de Investigación y Desarrollo Clave de China [2021YFE0204700]; Proyecto de co-construcción provincial y ministerial del Plan de Investigación de Ciencia y Tecnología Médica de Henan [SB201901007]; y el proyecto de la Fundación de Ciencias Naturales de Beijing [7212007].

Chao Ma y Liyang Wang contribuyeron igualmente a este trabajo.

Escuela de Medicina Clínica, Universidad de Tsinghua, Beijing, China

Chao Ma, Liyang Wang y Chuntian Gao

Departamento de Neurocirugía, Hospital Tsinghua Changgung de Beijing, Facultad de Medicina Clínica, Universidad de Tsinghua, Beijing, China

Chao Ma, Chuntian Gao, Linkai Jing, Yang Lu, Dongkang Liu, Weitao Man, Kaiyuan Yang, Zhe Meng, Huifang Zhang y Guihuai Wang

Centro Hepato-Pancreato-Biliar, Hospital Tsinghua Changgung de Beijing, Facultad de Medicina Clínica, Universidad de Tsinghua, Beijing, China

LiyangWang

Departamento de Neurocirugía, El Primer Hospital Afiliado de la Universidad de Zhengzhou, Universidad de Zhengzhou, Zhengzhou, China

Dengpan Song y Fuyou Guo

Instituto de Medicina de Precisión, Universidad de Tsinghua, Beijing, China

ping-xue

State Key Laboratory of Low-Dimensional Quantum Physics and Department of Physics, Tsinghua University, Collaborative Innovation Center of Quantum Matter and Beijing Advanced Innovation Center for Structural Biology, Beijing, 100084, China

ping-xue

Departamento de Neurocirugía, Hospital Tiantan de Beijing, Universidad Médica Capital, Beijing, 100070, China

yupeng zhang

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Concepción del estudio y diseño: CM, YW y GW El radiólogo experto lee: LJ, YL, DL, WM y KY Recopilación y conservación de los conjuntos de datos clínicos: DS, CG, ZM y HZ Rendimiento de la cirugía/biopsia: GW y FG Procesamiento y programación de imágenes: CM, YW, PX e YZ Análisis e interpretación de datos: CM, YW e YZ Redacción del manuscrito: CM, YW y GW Análisis crítico y revisión del manuscrito: todos los autores. Los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

Correspondencia a Yupeng Zhang, Fuyou Guo o Guihuai Wang.

Los Comités de Ética del Hospital Tsinghua Changgung de Beijing (16149–0110) y el Primer Hospital Afiliado de la Universidad de Zhengzhou (2021-KY-0156–002) aprobaron este estudio y se eliminó el requisito de obtener el consentimiento informado.

No aplica.

Los autores declaran que no tienen intereses contrapuestos.

Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

Parámetros de resonancia magnética por fabricante. En este estudio se utilizaron tres escáneres de resonancia magnética, a saber, GE, Siemens y Philips. Cada máquina tiene diferentes parámetros de escaneo para imágenes ponderadas en T2 sagitales y transversales de las vértebras cervicales, torácicas y lumbares. En esta tabla se enumeran los parámetros de exploración de MRI importantes antes del preprocesamiento de la imagen.

Arquitectura de los modelos propuestos y ajustes de hiperparámetros clave optimizados.

Características clínicas de los pacientes y distribución del estado de mutación de ATRX y P53 en las cohortes de validación primaria y externa. ATRX, alfa talasemia/síndrome de retraso mental ligado al cromosoma X; IQR: rango intercuartílico; P53, proteína tumoral p53; OMS, Organización Mundial de la Salud.

Características estables seleccionadas en imágenes TRA y SAG. Para evitar variaciones interobservador durante la segmentación manual, calculamos el coeficiente de correlación intraclase para cada característica, y solo aquellas con alta estabilidad se incluyeron en el análisis. La tabla anterior muestra la proporción de características estables en cada clase de características extraídas de las imágenes TRA y SAG. GLDM, matriz de dependencia de niveles de gris; GLRLM, matriz de longitud de ejecución de nivel de gris; GLSZM, matriz de zona de tamaño de nivel de gris; NGTDM, matriz de diferencia de tonos de gris vecina; SAG, sagital; TRA, transversal.

Selección de características con LASSO en la tarea de calificación de la OMS. Selección de características en el grupo SAG. Se seleccionaron veinticuatro características con coeficientes distintos de cero utilizando los criterios mínimos. Perfiles de coeficientes LASSO de las características en el grupo SAG. Cada línea de color representa el coeficiente de cada característica. Selección de características en el grupo TRA. Se seleccionaron seis características con coeficientes distintos de cero utilizando los criterios mínimos. Perfiles de coeficiente LASSO de las características en el grupo TRA. Selección de características en el grupo SAG+TRA. Se seleccionaron veinte características con coeficientes distintos de cero utilizando los criterios mínimos. Perfiles de coeficientes LASSO de las características en el grupo SAG+TRA. LASSO, operador de selección y contracción mínima absoluta; SAG, sagital; TRA, transversal; OMS, Organización Mundial de la Salud.

Selección de características con LASSO en la tarea ATRX. Selección de características en el grupo SAG. Se seleccionaron tres características con coeficientes distintos de cero utilizando los criterios mínimos. Perfiles de coeficiente LASSO de las características en el grupo SAG. Cada línea de color representa el coeficiente de cada característica. Selección de características en el grupo TRA. Se seleccionaron treinta y nueve características con coeficientes distintos de cero utilizando los criterios mínimos. Perfiles de coeficientes LASSO de las características en el grupo TRA. Selección de características en el grupo SAG+TRA. Se seleccionaron cinco características con coeficientes distintos de cero utilizando los criterios mínimos. Perfiles de coeficiente LASSO de las características en el grupo SAG+TRA. ATRX, alfa talasemia/síndrome de retraso mental ligado al cromosoma X, LASSO, reducción absoluta mínima y operador de selección; SAG, sagital; TRA, transversal.

Selección de características con LASSO en la tarea P53. Selección de características en el grupo SAG. Se seleccionaron veintiún características con coeficientes distintos de cero utilizando los criterios mínimos. Perfiles de coeficientes LASSO de las características en el grupo SAG. Cada línea de color representa el coeficiente de cada característica. Selección de características en el grupo TRA. Se seleccionaron veinticuatro características con coeficientes distintos de cero usando los criterios mínimos. Perfiles de coeficiente LASSO de las características en el grupo TRA. Selección de características en el grupo SAG+TRA. Se seleccionaron cincuenta y siete características con coeficientes distintos de cero utilizando los criterios mínimos. Perfiles de coeficientes LASSO de las características en el grupo SAG+TRA. LASSO, operador de selección y contracción mínima absoluta; P53, proteína tumoral p53; SAG, sagital; TRA, transversal.

Características radiómicas seleccionadas en cada tarea de predicción. En la tarea de predicción del grado tumoral de la OMS, se seleccionaron 24 características en SAG, 6 características en TRA y 20 características en SAG+TRA. En la tarea de predicción de ATRX, se seleccionaron 3 funciones en SAG, 39 funciones en TRA y 5 funciones en SAG+TRA. En la tarea de predicción P53, se seleccionaron 21 funciones en SAG, 24 funciones en TRA y 57 funciones en SAG+TRA. SAG, sagital; TRA, transversal.

Resultados detallados de la validación cruzada de 5 veces para los modelos propuestos utilizando características de fusión multimodal en la cohorte primaria. Acc: precisión, Sens: sensibilidad, Spec: especificidad. Los resultados anteriores se expresan utilizando la media de 5 experimentos y el correspondiente intervalo de confianza del 95%.

Resultados detallados de las pruebas en la cohorte de pruebas externas. Acc: precisión, Sens: sensibilidad, Spec: especificidad.

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Reimpresiones y permisos

Ma, C., Wang, L., Song, D. et al. Estrategia de aprendizaje automático multimodal para la predicción precisa y no invasiva del grado de glioma intramedular y el estado de mutación de los marcadores moleculares: un estudio retrospectivo. BMC Med 21, 198 (2023). https://doi.org/10.1186/s12916-023-02898-4

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Recibido: 31 enero 2023

Aceptado: 10 de mayo de 2023

Publicado: 29 mayo 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12916-023-02898-4

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