El análisis metabolómico revela cambios en los metabolitos durante la congelación

Scientific Reports volumen 13, Número de artículo: 6022 (2023) Citar este artículo

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Angelica dahurica (Angelica dahurica Fisch. ex Hoffm.) se usa ampliamente como medicina tradicional china y los metabolitos secundarios tienen actividades farmacológicas significativas. Se ha demostrado que el secado es un factor clave que afecta el contenido de cumarina de Angelica dahurica. Sin embargo, el mecanismo subyacente del metabolismo no está claro. Este estudio buscó determinar los metabolitos diferenciales clave y las vías metabólicas relacionadas con este fenómeno. Se realizó cromatografía líquida con espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS) basada en análisis de metabolómica específica en Angelica dahurica que se liofilizó (−80 °C/9 h) y se secó en horno (60 °C/10 h). Además, las vías metabólicas comunes de los grupos de comparación emparejados se realizaron en función del análisis de enriquecimiento KEEG. Los resultados mostraron que se identificaron 193 metabolitos como metabolitos diferenciales clave, la mayoría de los cuales se regularon al alza con el secado en estufa. También mostró que se cambiaron muchos contenidos significativos de las vías PAL. Este estudio reveló los eventos de recombinación a gran escala de metabolitos en Angelica dahurica. Primero, identificamos metabolitos secundarios activos adicionales además de las cumarinas, y el aceite volátil se acumuló significativamente en Angelica dahurica. Exploramos más a fondo los cambios de metabolitos específicos y el mecanismo del fenómeno de la regulación al alza de la cumarina causada por el aumento de la temperatura. Estos resultados proporcionan una referencia teórica para futuras investigaciones sobre la composición y el método de procesamiento de Angelica dahurica.

Comúnmente utilizada en la medicina tradicional china, Angelica dahurica tiene una larga historia con varias variedades documentadas. Se reconoce ampliamente que las funciones y los sabores de Angelica dahurica están determinados principalmente por ingredientes como la cumarina, el aceite volátil y el polisacárido. Es importante destacar que la cumarina está asociada con efectos antibacterianos, antiinflamatorios y anticancerígenos1. El aceite volátil y el polisacárido explican las propiedades antiinflamatorias, analgésicas y antioxidantes2. Además de sus fines médicos, Angelica dahurica se utiliza como materia prima en cosméticos y agentes saborizantes3.

Después de recolectar materiales medicinales chinos frescos, es necesario quitar las partes no medicinales y secar las sobras a tiempo. El método y las condiciones de secado óptimos pueden potencialmente promover la transformación química y la biotransformación de las sustancias químicas para extraer los componentes medicinales y allanar el camino para una buena eficacia clínica4. Se cree ampliamente que el secado puede afectar directamente la calidad de la medicina china. Los dos enfoques de secado utilizados en este estudio fueron secado en horno y secado por congelación. Curiosamente, la tecnología de liofilización al vacío aplica principalmente los principios de la sublimación del agua5. Es un método de secado que convierte el hielo directamente en vapor de agua para eliminar el agua no unida6. Por el contrario, el secado en horno es un método de calentamiento artificial mediante la colocación de materiales en un horno, sala de secado o secadora, etc.7. En consecuencia, la temperatura y el tiempo de secado pueden controlarse de acuerdo con las características de varios materiales medicinales.

Estudios previos sobre Angelica dahurica enfatizaron métodos, procedimientos y equipos de secado específicos. Se requirió experiencia y muchos experimentos repetitivos para comparar diferentes procesos de secado para evaluar el mejor método de secado y los parámetros clave. Sin embargo, la investigación a nivel molecular en el procesamiento de Angelica dahurica permanece en gran parte inexplorada. Pei L. et al. exploró la influencia y el cambio en los componentes químicos de la cumarina y el aceite volátil en Angelica dahurica; Curiosamente, el pelado y secado con aire caliente a 60 °C arrojó los mejores resultados, seguido del pelado y secado con aire caliente a 40 °C y la liofilización8. De manera similar, Jie J. et al. informaron que el contenido de cumarina en Angelica dahurica fue mayor al secarse a 60 °C que a 40 °C9. Un estudio que midió los componentes de la cumarina en imperatorina (Compuesto CID: 10212) e isoimperatorina (Compuesto CID: 68081) (Tabla complementaria S4) informó los mejores resultados con secado a 60 °C seguido de secado a 80 °C y 25 °C10 . La evidencia actual sugiere que el contenido de cumarina de Angelica dahurica aumenta al principio y luego disminuye con la temperatura de procesamiento, con un pico a 60 °C. En consecuencia, elegimos la temperatura de secado de 60 °C para la investigación. Se ha establecido que debido a la inestabilidad térmica, el contenido de los componentes medicinales cae a altas temperaturas (> 70 °C). Sin embargo, aún no se ha dilucidado el mecanismo que subyace a la regulación al alza de los componentes medicinales de Angelica dahurica con la temperatura.

En los últimos años, el análisis metabolómico se ha aplicado a la investigación biológica, desde el metabolismo fisiológico de las plantas hasta el desarrollo de la metabolómica personal, y su aplicación contribuye a una mejor comprensión de las complejas interacciones moleculares dentro de los sistemas biológicos11. Se ha documentado que la metabolómica ampliamente dirigida integra las ventajas de las tecnologías de detección de metabolitos dirigidos y no objetivo, exhibiendo una alta sensibilidad y una amplia cobertura12. Por lo tanto, al caracterizar los perfiles metabólicos de Angelica dahurica secada en liofilizadores y secadores, es posible proporcionar un vínculo mecánico entre los cambios en el metabolismo de Angelica dahurica y el fenómeno de la regulación positiva de la cumarina causada por los aumentos de temperatura.

En este estudio, se utilizó metabolómica ampliamente dirigida para comparar los perfiles metabólicos entre el secado al horno y la liofilización de Angelica dahurica por primera vez para comprender el fenómeno de la regulación positiva de la cumarina causada por el aumento de la temperatura. Este es el primer estudio que revela los eventos de recombinación a gran escala de los metabolitos en Angelica dahurica, lo que brinda una descripción general completa del mecanismo subyacente a la regulación positiva de la cumarina causada por los aumentos de temperatura.

Por las características de las piezas liofilizadas (Fig. 1A) y en horno (Fig. 1B), se puede observar que las piezas en horno eran de textura más suelta, de color más oscuro y con mayor cantidad de aceite. glándulas La cámara de aceite representa un grupo de células con capacidad secretora. Se almacenaron grandes cantidades de metabolitos de plantas en la cámara de aceite, lo que indica que se acumularon más metabolitos después del secado en horno que en la liofilización, y se especuló que el contenido de cumarina también aumentó con el aumento de la temperatura.

Trozos de Angelica dahurica secados al horno y liofilizados. (A) Piezas liofilizadas; (B) Piezas de secado al horno.

Los datos del espectro de masas se procesaron utilizando el software Analyst 1.6.3. Los metabolitos de las muestras se analizaron cualitativa y cuantitativamente mediante espectrometría de masas basada en la base de datos metabólica local. Como se muestra en la figura (Figura complementaria S2), el mapa de picos de detección de metabolitos MRM (cromatograma de iones extraídos de múltiples sustancias, XIC). Muestra las sustancias que se pueden detectar en la muestra, y cada pico del espectro de masas de diferentes colores representa un metabolito detectado. Los iones característicos de cada sustancia se tamizan por triple cuadrupolo, se obtiene la intensidad de señal (CPS) de los iones característicos en el detector, se abre el archivo de espectro de masas de la muestra con el software MultiaQuant 3.0.3 y se realiza la integración y corrección de picos cromatográficos. El área del pico (Area) del pico representa el contenido relativo de la sustancia correspondiente. Finalmente, todos los datos de integración del área de picos cromatográficos se exportan y guardan.

Para comprender mejor los cambios de metabolitos en Angelica dahurica después de la liofilización y el secado, la plataforma UPLC-MS identificó los metabolitos primarios y secundarios en las muestras. En el experimento se detectaron un total de 995 metabolitos divididos en 28 clases, incluidos aminoácidos y derivados (n = 97), ácidos fenólicos (n = 143), nucleótidos y derivados (n = 59), chalconas (n = 6), auronas (n = 1), flavanonas (n = 13), flavanonoles (n = 5), antocianidinas (n = 6), flavonas (n = 25), flavonoles (n = 25), carbonosido flavonoide (n = 2), flavanoles (n = 3), isoflavonas (n = 9), quinonas (n = 4), lignanos (n = 18), cumarinas (n = 92), sacáridos y alcoholes (n = 62), vitamina (n = 16) , alcaloides (n = 88), terpenoides (n = 40), ácidos orgánicos (n = 81), éster de glicerol (n = 18), PC (n = 1), esfingolípidos (n = 2), LPC (n = 33 ), LPE (n = 22), ácidos grasos libres (n = 73) y otros (n = 51). Entre estos metabolitos diferenciales, los aminoácidos y derivados (9,75%), ácidos fenólicos (14,37%), cumarinas (9,25%), alcaloides (8,84%), ácidos orgánicos (8,14%), ácidos grasos libres (7,34%) fueron los más abundante (Fig. 2C).

(A) Gráfico de puntuación de PCA de los metabolitos en TYH, TYD, TJXH y TJXD; (B) Mapa de calor de los metabolitos en TYH, TYD, TJXH y TJXD; (C) Clasificación de los 995 metabolitos de muestras de Angelica dahurica.

El PCA de todos los tratamientos en las muestras de los cuatro grupos (Fig. 2A) demostró que Angelica dahurica se separó bajo diferentes enfoques de secado, lo que indicó que las diferencias metabólicas eran prominentes. El componente principal 1 (PC1) y el componente principal 2 (PC2) explicaron el 44,32 % y el 26,75 % de la varianza de los datos, respectivamente. Estos resultados mostraron que los tratamientos de secado al horno y secado por congelación explicaron las diferencias en los metabolitos de PC1 y los grupos de diferentes sitios de plantación estaban separados principalmente por PC2.

El mapa de calor del grupo de metabolitos en todas las muestras se muestra en la Fig. 2B. Algunos metabolitos de Angelica dahurica aumentaron cuando se trataron en un horno de secado, pero disminuyeron en un liofilizador, lo que sugiere diferencias significativas en los metabolitos entre el secado en horno y el tratamiento de liofilización. La regulación ascendente del 'contenido' no es un aumento o una disminución absolutos, sino un aumento o una disminución relativos. Durante la selección de metabolitos diferenciales, si la información de agrupación es A frente a B, significa que A es el grupo de control y B es el grupo experimental para el análisis de datos. Si la selección final de metabolitos diferenciales está regulada positivamente, significa que el contenido del metabolito es relativamente bajo en A y relativamente alto en B. Se obtuvieron cuatro grupos principales. Los conglomerados 1 y 2 se acumularon en niveles altos en TYD y TJXD. Los conglomerados 3 y 4 se acumularon en niveles altos en TYH y TJXH. Además, las tres réplicas biológicas de cada grupo se agruparon, lo que indica una buena homogeneidad entre los duplicados y la alta fiabilidad de los datos.

El análisis OPLS-DA es un análisis estadístico multivariado con reconocimiento de patrones supervisado, que puede eliminar de manera efectiva los efectos irrelevantes para detectar metabolitos diferenciales. En el gráfico de puntuación OPLS-DA (Fig. 3C), las muestras TYD se distribuyeron en el lado izquierdo del intervalo de confianza, mientras que las muestras TYH se distribuyeron en el lado derecho. El valor central del componente principal en el proceso de OSC (puntuación T [1]) fue del 76,8 %. La puntuación T ortogonal [1] en el proceso OSC fue del 5,49 %. Los parámetros de predicción del modelo de evaluación son R2X, R2Y y Q2. R2X y R2Y representan la tasa de interpretación de las matrices X e Y del modelo construido respectivamente, y Q2 representa la capacidad de predicción del modelo. Cuanto más cerca estén estos tres indicadores de 1, más estable será el modelo. Durante la verificación del modelo (n = 200, es decir, 200 experimentos de permutación) de OPLS-DA (Fig. 3D), Q2 = 0,994 > 0,9, R2Y = 1, R2X = 0,822, P < 0,005. De manera similar, en otro gráfico de puntuación OPLS-DA (Fig. 3A), las muestras TJXD y TJXH estaban claramente separadas y durante la verificación del modelo (Fig. 3B), Q2 = 0,98 > 0,9, R2Y = 1, R2X = 0,743, P < 0,005 indicó además que dos modelos eran fiables.

Los gráficos de puntuación de OPLS-DA comparaciones por pares de metabolitos diferenciales: (A) TJXD frente a TJXH, (C) TYD frente a TYH; Diagrama de verificación del modelo: (B) TJXD vs TJXH, (D) TYD vs TYH.

Los metabolitos diferenciales de TYD frente a TYH y TJXD frente a TJXH se examinaron inicialmente mediante OPLS-DA. El valor de cambio de veces y el valor de VIP se usaron de manera integral para seleccionar los metabolitos diferenciales. Los metabolitos con un cambio de veces ≥ 2, un cambio de veces ≤ 0,5 y un VIP ≥ 1 se seleccionaron como metabolitos diferenciales significativos. El gráfico del volcán en la Fig. 4A, B sugiere una diferencia significativa en los metabolitos diferenciales, lo que validó aún más la confiabilidad de los resultados. Para TJXD frente a TJXH, se obtuvieron 258 metabolitos diferenciales (210 regulados al alza y 48 regulados a la baja). Para TYD frente a TYH, se identificaron 417 (264 regulados al alza y 153 regulados a la baja) como metabolitos diferenciales. Como se muestra en la figura complementaria S1, para ambos grupos, se regularon al alza más metabolitos con el secado en horno que con el secado por congelación, lo que indica que el secado en horno promovió reacciones fisiológicas y bioquímicas. Como se muestra en la Tabla complementaria S1, los metabolitos seleccionados de TJXD frente a TJXH se clasificaron en 10 clases principales y 28 subclases, incluidos aminoácidos y derivados (n = 27), ácidos fenólicos (n = 45), nucleótidos y derivados (n = 32), flavonoides (n = 13), lignanos y cumarinas (n = 12), alcaloides (n = 24), terpenoides (n = 4), ácidos orgánicos (n = 24), lípidos (n = 55) y otros (n = 22). Los metabolitos para TYD vs. TYH seleccionados se clasificaron en 10 categorías principales y 36 subcategorías, incluidos aminoácidos y derivados (n = 32), ácidos fenólicos (n = 63), nucleótidos y derivados (n = 49), flavonoides (n = 51), quinonas (n = 1), lignanos y cumarinas (n = 28), alcaloides (n = 44), terpenoides (n = 8), ácidos orgánicos (n = 32), lípidos (n = 55) y otros ( n = 34). Nuestros resultados sugieren más tipos de metabolitos diferenciales en TY que en TJX, especialmente alcaloides y flavonoides, que pueden atribuirse a las diferentes bases de plantación.

Diagrama volcánico de metabolitos: (A) TJXD vs TJXH, (B) TYD vs TYH.

La identificación exitosa de metabolitos diferenciales comunes podría ayudar a descifrar las reacciones fisiológicas y bioquímicas de Angelica dahurica durante el secado. Combinamos y filtramos estos datos en función de los dos conjuntos de metabolitos diferenciales mencionados anteriormente. Se obtuvieron 193 metabolitos diferenciales comunes entre ambos grupos (Tabla complementaria S2). Entre estos metabolitos diferenciales, 158 estaban regulados al alza y 35 estaban regulados a la baja, lo que implica que algunos metabolitos fisiológicos clave y actividades metabólicas podrían activarse durante el secado en horno.

Estos metabolitos se clasificaron en 10 clases principales y 24 subclases, incluidos aminoácidos y derivados (n = 25), nucleótidos y derivados (n = 32), ácidos fenólicos (n = 32), flavonoides (n = 12), lignanos y cumarinas. (n = 7), alcaloides (n = 21), ácidos orgánicos (n = 21), lípidos (n = 25), terpenoides (n = 1) y otros (n = 13). Entre estos metabolitos, los aminoácidos y derivados, nucleótidos y derivados, lípidos y ácidos orgánicos fueron los metabolitos primarios de la planta, mientras que los ácidos fenólicos, flavonoides, lignanos y cumarinas, alcaloides y terpenoides fueron los metabolitos secundarios. Como se muestra en la Fig. 5, estos metabolitos expresados diferencialmente se concentraron en amino y derivados, ácidos fenólicos, nucleótidos y derivados y ácidos orgánicos. Las comparaciones por pares mostraron que el número de metabolitos regulados al alza fue significativamente mayor que el de los metabolitos regulados a la baja. Además, el número de metabolitos secundarios fue mayor durante el secado en horno que en la liofilización, lo que indicó que las reacciones fisiológicas y bioquímicas de Angelica dahurica bajo calor fueron similares a las de Angelica dahurica bajo estrés biológico o abiótico. Además, siete lignanos y cumarinas aumentaron durante el secado en horno, de acuerdo con la literatura.

Clasificación de metabolitos diferenciales comunes entre los grupos TYD VS TYH y TJXD VS TJXH.

Todos los metabolitos diferenciales en los grupos de comparación por pares se compararon con la base de datos KEGG (www.kegg.jp/kegg/kegg1.html.) para obtener la información de la vía metabólica. Se realizaron anotaciones KEGG y análisis de enriquecimiento, y las rutas enriquecidas se muestran en la Fig. 6A,B. Para TJXD frente a TJXH, las vías metabólicas enriquecidas de estos metabolitos diferenciales consistieron en metabolismo de tirosina, metabolismo de triptófano, metabolismo de pirimidina, metabolismo de purina, biosíntesis de fenilpropanoide, metabolismo de fenilalanina y metabolismo del ácido linoleico. Para TYD frente a TYH, las rutas enriquecidas de metabolitos diferenciales contenían metabolismo de pirimidina, metabolismo de purina, metabolismo de fenilalanina, degradación de lisina y metabolismo de glutatión. La intersección produjo el metabolismo de pirimidina, purina y fenilalanina como vías significativamente enriquecidas para estos metabolitos diferenciales. El metabolismo de purinas y pirimidinas está involucrado en la síntesis de materiales precursores que son esenciales para la síntesis posterior. Específicamente, las bases de purina y pirimidina se producen durante el metabolismo de purina y pirimidina y son materiales básicos para la síntesis de nucleótidos. Los nucleótidos son componentes celulares esenciales que juegan un papel importante en el crecimiento, desarrollo, metabolismo y síntesis de otras sustancias de las plantas. Además, el metabolismo de las purinas y las pirimidinas es necesario para el metabolismo primario y secundario de las plantas13,14. Por ejemplo, se produjo difosfato de uridina (UDP) (Compuesto CID: 6031) durante el metabolismo de la pirimidina (Fig. 6C). Bajo la catálisis de sacarosa sintasa, sacarosa y UDP reaccionaron reversiblemente para producir fructosa y glucosa UDP. La UDP-glucosa actuó como donante de glucosilo en la derivatización de metabolitos secundarios y hormonas en una amplia gama de reacciones catalizadas por la enorme familia de proteínas de las UDP-glucosa glicosiltransferasas. La xantosina (Compuesto CID: 64959) se produjo durante el metabolismo de las purinas y participó en la síntesis de alcaloides como la teobromina, la cafeína, etc. (Tabla complementaria S4).

Anotaciones KEGG y enriquecimiento de metabolitos expresados diferencialmente: (A) TJXD frente a TJXH, (B) TYD frente a TYH; (C) Cambios en metabolitos clave asignados a vías metabólicas en muestras de Angelica dahurica. Nota: El rectángulo pequeño de color rojo indica que el contenido de metabolitos está significativamente regulado al alza; el pequeño rectángulo azul indica que el contenido de metabolitos está significativamente regulado a la baja; el pequeño rectángulo blanco indica que no hay diferencia significativa en el contenido de ese metabolito.

El metabolismo de la fenilalanina es una de las vías más cruciales para la síntesis de metabolitos secundarios en las plantas. Encontramos que los ácidos fenólicos, flavonoides, lignanos y cumarinas y algunos alcaloides fueron sintetizados por esta vía (Fig. 6C). La fenilalanina (Compuesto CID: 6140) fue sintetizada por ácido shikímico (Compuesto CID: 8742). Bajo la acción de la fenilalanina amoníaco liasa (PAL), la fenilalanina se convierte en ácido transcinámico (Compuesto CID: 139054223). Luego, el ácido trans-cinámico se transfirió a ácido P-cumárico (Compuesto CID: 637542) bajo la acción de cinamato 4-hidroxilasa (C4H) (Tabla complementaria S4). El ácido transcinámico es la sustancia precursora más importante de los metabolitos secundarios. PAL y C4H también se consideran dos enzimas centrales.

En la actualidad, la investigación sobre la composición de Angelica dahurica se ha centrado principalmente en la cumarina y el aceite volátil. En este estudio, utilizamos metabolómica15 ampliamente dirigida, que está bien establecida por su alta sensibilidad, propiedades cuantitativas y cualitativas precisas y una amplia cobertura para identificar metabolitos de Angelica dahurica en dos bases de plantación siguiendo dos métodos de secado distintos. En comparación con otras investigaciones sobre los efectos de diferentes métodos de secado en la calidad de Angelica dahurica, utilizamos la liofilización como grupo de control y el secado en horno como grupo experimental para revelar los metabolitos diferenciales producidos bajo los dos métodos de secado, con el objetivo de explorar la cumarina. cambios en Angelica dahurica con la temperatura desde la perspectiva del metabolismo. Examinamos 995 metabolitos, de los cuales 27 estaban entre los 50 principales en cada uno de los cuatro grupos (Tabla complementaria S3). La mayoría de los metabolitos secundarios pertenecían a la clase de las cumarinas excepto los metabolitos primarios, que mantienen las actividades normales del organismo. Se identificaron otras clases de metabolitos secundarios. Por ejemplo, la pterolactama (Compuesto CID: 181561), aislada de Chrysanthemum coronarium L. y rizoma de Coniogramme japonica, se ha clasificado entre los alcaloides de pirrol y estudios recientes han demostrado que tiene actividad antimicrobiana. Anca-Elena Dascalu et al. evaluó las actividades antifúngicas de la pterolactama en un panel de nueve cepas fúngicas y tres especies de levadura candida no albicans16,17,18. El ácido L-Pipecólico (Compuesto CID: 439,227) es un intermedio del catabolismo de L-Lisina, y se informa que su inyección central ejerce un efecto hipnótico en el cerebro19. Además, juega un papel importante en cuestiones médicas, ecología de la rizosfera, descontaminación de suelos contaminados, adquisición de nutrientes y resistencia de las plantas20,21,22,23. Al mismo tiempo, además de la cumarina y el aceite volátil en Angelica dahurica, todavía había algunos otros metabolitos secundarios con alto contenido, efectos farmacológicos y valor de aplicación. Este estudio proporciona una referencia teórica para futuras investigaciones sobre otras sustancias en Angelica dahurica (Tabla complementaria S4).

Se ha establecido que el análisis de metabolomas ampliamente dirigido permite la detección cuantitativa de aproximadamente mil metabolitos a la vez, lo que conduce a la comparación integral y efectiva de las diferencias de metabolitos y el análisis de las vías metabólicas24. El análisis de metabolitos diferenciales produjo 193 metabolitos diferenciales clasificados en 10 clases principales. Entre estos metabolitos diferenciales, 158 estaban regulados al alza y 35 estaban regulados a la baja. En los lípidos, los ácidos grasos estaban regulados al alza, pero el éster de glicerol que consiste en linoleato y linolenato estaba regulado a la baja. El aumento en el nivel de saturación de los ácidos grasos tiene efectos positivos en el mantenimiento de la estabilidad de la membrana y la tolerancia al calor, dado que una mayor proporción de ácidos grasos saturados podría resultar en una mayor temperatura de fusión de los lípidos y evitar un aumento de la fluidez de la membrana inducido por el calor25. El linoleato y el linolenato son los principales ácidos grasos en las membranas vegetales26. Por lo tanto, especulamos que con un aumento en la temperatura de procesamiento, el contenido de linoleato y linolenato disminuiría después de que se dañara la membrana celular de Angelica dahurica, mientras que un aumento en el contenido de ácidos grasos podría prevenir el aumento de la fluidez de la membrana causado por el calor. Además, la cumarina se reguló al alza, de acuerdo con la literatura. Sobre la base de la anotación KEGG y los resultados del enriquecimiento, se asignaron tres vías metabólicas a estos metabolitos diferenciales superpuestos, a saber, el metabolismo de las pirimidinas, el metabolismo de las purinas y el metabolismo de las fenilalaninas. Dado que el metabolismo de las purinas y las pirimidinas participa en la síntesis de sustancias aguas arriba, a continuación discutimos la vía del metabolismo de la fenilalanina.

Se informa que la ruta de biosíntesis del fenilpropanoide, uno de los principales metabolitos secundarios en plantas bajo estrés abiótico o biótico, genera numerosos antioxidantes, incluidos flavonoides, lignanos y fenoles, para proteger a las plantas de ataques27,28. Se ha descubierto que la radiación UV-C aumenta la expresión del gen de la ruta de los fenilpropanoides en las cerezas dulces (Prunus avium L.)29. En este estudio, la biosíntesis de fenilpropanoide mejoró significativamente con el aumento de la temperatura. En los ácidos fenólicos se incrementaron el primer y segundo metabolitos y sus derivados de la fenilalanina, como el ácido cinámico, ácido p-cumárico, p-cumaraldehído, alcohol p-cumarílico, ácido hidrocinámico, ácido 2-hidroxicinámico y ácido 4-metoxicinámico que comprobó la activación de la vía de la fenilalanina y proporcionó sustancias precursoras para el aumento de flavonoides, cumarina, lignina. Posiblemente esté asociado a la activación de PAL y C4H30,31. Además, otros ácidos fenólicos acumulados, como el ácido gálico (Compuesto CID: 370), tienen potencial anticancerígeno, antiinflamatorio y hepatoprotector32. Los flavonoides actúan como captadores de radicales libres, agentes reductores, donadores de hidrógeno y extintores de oxígeno singulete, exhibiendo altas propiedades antioxidantes33. El kaempferol-3-O-glucósido (Compuesto CID: 5282102) y la catequina-5-O-glucósido (Compuesto CID: 44257081) son dos tipos de flavonoides bien documentados por tener una fuerte actividad antioxidante34, aumentaron significativamente y contribuyeron a resistir la oxidación durante calefacción en el presente estudio (Tabla complementaria S4).

En nuestro estudio, la cumarina y la lignina estaban reguladas al alza y son generadas por el metabolismo de la fenilalanina. La ruta del metabolismo de la fenilalanina es una reacción enzimática, y PAL es la enzima central del metabolismo de la fenilalanina. En circunstancias normales, la expresión de PAL es baja en las plantas y generalmente aumenta en respuesta al estrés biótico o abiótico como alta temperatura, daño mecánico, etc. Por lo tanto, es razonable deducir que PAL se activa durante el secado por calor de Angelica dahurica, promoviendo la fenilalanina. metabolismo y aumentando el contenido de cumarinas y lignanos35. La cumarina es reconocida como la principal sustancia farmacológica de Angelica dahurica. Las cumarinas significativamente aumentadas entre los metabolitos diferenciales tienen ciertos efectos farmacológicos, como la escoparona (Compuesto CID: 8417) (Tabla complementaria S4), establecida previamente para reducir las respuestas proliferativas de las células mononucleares periféricas humanas, relajar el músculo liso, reducir el colesterol total y los triglicéridos y retardar los cambios patomorfológicos característicos en conejos diabéticos hipercolesterolémicos36. El metoxsaleno derivado de psoraleno tiene un buen efecto curativo sobre la psoriasis y otras dermatosis37. La regulación al alza observada de las cumarinas es consistente con la literatura, y el análisis de las cumarinas reguladas al alza permite la identificación del enfoque de secado óptimo para Angelica dahurica. La lignina se produce a través del acoplamiento oxidativo de los monolignoles, sintetizados por la ruta de los fenilpropanoides. Es un componente esencial de la pared celular secundaria de las plantas, fortaleciendo la estructura celular. En consecuencia, inferimos que la acumulación de lignina está relacionada con la resistencia a altas temperaturas38,39.

Además de las diferencias significativas en los metabolitos secundarios generados por la vía de la fenilalanina, se alteraron significativamente 21 componentes alcaloides, de los cuales 19 se regularon positivamente. Los alcaloides se forman a partir de aminoácidos a través de una amplia gama de reacciones bioquímicas. Los alcaloides modificados se derivan principalmente del metabolismo del triptófano, la fenilalanina y la ornitina, de acuerdo con los metabolitos diferenciales de los compuestos de aminoácidos. Se puede observar que el metabolismo de los aminoácidos es una vía para la síntesis de proteínas y actúa como intermediario de algunos metabolitos, y participa en la regulación de varias vías metabólicas, afectando así muchos procesos fisiológicos en las plantas. Además, los alcaloides regulados al alza, como la betaína y la norgalantamina, exhiben numerosas actividades farmacológicas40.

Este estudio todavía tiene algunas limitaciones. Es ampliamente reconocido que el metaboloma de la planta está compuesto por más de 200.000 metabolitos que controlan el desarrollo de la planta, e incluso Arabidopsis contiene 5000 metabolitos41. En consecuencia, Angelica dahurica consta de más de 995 metabolitos identificados en el presente estudio. Esta discrepancia puede atribuirse a la falta de grandes bases de datos públicas de metabolitos de hierbas medicinales. Además, otro ingrediente activo principal de Angelica dahurica es el aceite volátil; sin embargo, el análisis UPLC-MS/MS tiene un valor limitado para detectar aceite volátil. En futuras investigaciones, el metaboloma de Angelica dahurica debe analizarse con énfasis en el aceite volátil. Se justifican más estudios para verificar si las enzimas PAL, 4-coumarato-CoA ligasa (4CL) y C4H son clave en la activación de la vía fenilpropanoide. En general, este estudio proporciona una referencia teórica para la investigación de otras sustancias en Angelica dahurica y corrobora que la cumarina se mejora con el aumento de la temperatura dentro de un cierto rango durante el procesamiento, lo que brinda nuevos conocimientos sobre la calidad de Angelica dahurica para la aplicación clínica.

Los materiales vegetales se recolectaron en Suining, Sichuan, China, de diferentes campos de cultivo en la región de las bases de Tai Yi (TY) y Tang Jia Xiang (TJX), identificados como Angelica dahurica por Jin Pei, profesor de la Universidad de Medicina Tradicional China de Chengdu. y se mantiene en el banco nacional de recursos de germoplasma de la medicina tradicional china. Luego los materiales experimentales de los dos campos fueron liofilizados y secados en horno a 60 °C, respectivamente. Todas las muestras recolectadas se dividieron en cuatro grupos, que fueron de TY y secado en horno (TYH), TXJ y secado en horno (TJXH), TY y liofilizado (TYD), y TJX y liofilizado (TJXD). Las muestras se distribuyeron por igual a los cuatro grupos después de la cosecha y se realizaron tres repeticiones para cada experimento.

La colección de Angelica dahurica en este estudio se ajusta y cumple con la Declaración de política de la UICN sobre la investigación de especies en riesgo de extinción y la Convención sobre el comercio de especies amenazadas de fauna y flora silvestres. Además, según la Lista de plantas silvestres protegidas clave nacional emitida por la Oficina Estatal de Silvicultura y Pastizales de China, Angelica dahurica, el material experimental de este estudio, no es una especie de planta en peligro de extinción ni una planta silvestre protegida clave nacional. Además, obtuvimos el permiso para la recolección de plantas de Sichuan Suining Quantaitang Pharmaceutical Co., Ltd.

Los experimentos relacionados, como la preparación de muestras y la extracción de metabolitos, fueron realizados por Wuhan Maitville Biotechnology Co., Ltd. Las muestras biológicas se liofilizaron en un liofilizador al vacío (Scientz-100F) y se secaron con calor en un horno (DHG-9140A). Las muestras se trituraron en un molino mezclador (MM 400, Retsch) con perlas de zirconio durante 1,5 min a 30 Hz. Se disolvieron 100 mg de polvo con 1,2 ml de solución de metanol al 70 %, se agitó 30 s cada 30 min durante 6 veces en total. Las muestras se colocaron en un refrigerador a 4 °C durante la noche. Después de la centrifugación a 12.000 rpm durante 10 min, los extractos se filtraron (SCAA-104, tamaño de poro de 0,22 μm; ANPEL, Shanghái, China, (http://www.anpel.com.cn/) antes del análisis UPLC-MS/MS .

Los extractos de muestra se analizaron utilizando un sistema UPLC-ESI–MS/MS (UPLC, SHIMADZU Nexera X2,(https://www.shimadzu.com.cn/); MS, Applied Biosystems 4500 Q TRAP, (https:// www.thermofisher.cn/cn/zh/home/brands/applied-biosystems.html). Las condiciones analíticas fueron las siguientes, UPLC: columna, Agilent SB-C18 (1,8 µm, 2,1 mm * 100 mm). La fase móvil consistía en el solvente A, agua pura con 0,1% de ácido fórmico y el solvente B, acetonitrilo con 0,1% de ácido fórmico El programa de gradiente fue el siguiente: 95:5 V/V a 0 min, 5:95 V/V a 11,0 min , 5:95 V/V a los 12,0 min, 95:5 V/V a los 12,1 min. Posteriormente, la composición se ajustó a 95 % A y 5,0 % B en 1,1 min y se mantuvo durante 2,9 min. La velocidad del flujo se fijó como 0,35 ml por minuto.El horno de la columna estaba a 40 °C y el volumen de inyección fue de 4 μL.El efluente se conectó alternativamente a una trampa de iones ESI-triple cuadrupolo lineal (QTRAP)-MS.

Los parámetros de operación de la fuente ESI fueron los siguientes: una fuente de iones, turbo spray; temperatura de la fuente 550 °C; voltaje de pulverización de iones (IS) 5500 V (modo de iones positivos)/-4500 V (modo de iones negativos); la fuente de iones gas I (GSI), gas II (GSII), gas de cortina (CUR) se fijó en 50, 60 y 25,0 psi, respectivamente; la disociación activada por colisión (CAD) fue alta. Los escaneos QQQ se adquirieron como experimentos MRM con gas de colisión (nitrógeno) configurado en medio. DP y CE para transiciones MRM individuales se realizaron con mayor optimización de DP y CE. Se controló un conjunto específico de transiciones MRM para cada período de acuerdo con los metabolitos eluidos dentro de este período.

El análisis de la estructura de los metabolitos se basó en las bases de datos autoestablecidas HWDB. Los espectros primario y secundario detectados por espectrometría de masas se analizaron cualitativamente, y las señales isotópicas se eliminaron durante el análisis de algunas sustancias, incluidas las señales repetidas de iones K +, iones Na +, iones NH 4 + y fragmentos de iones que eran otros más grandes. Sustancias de peso molecular que repiten la señal.

La cuantificación de metabolitos se llevó a cabo mediante el modo MRM del espectrómetro de masas QQQ.

Se utilizó una variedad de métodos de análisis estadístico para procesar los datos metabólicos, incluido el análisis de componentes principales (PCA), el análisis de conglomerados jerárquicos (HCA) y el análisis discriminante de mínimos cuadrados parciales ortogonales (OPLS-DA). PCA fue realizado por la función R "prcomp" (www.r-project.org). Los resultados de HCA de muestras y metabolitos se presentaron como mapas de calor con dendrogramas y se llevaron a cabo mediante el paquete R Complex Heatmap. Para HCA, las intensidades de señal normalizadas de los metabolitos (escala de varianza de unidades) se visualizaron como un espectro de color. Los valores de VIP se extrajeron del resultado de OPLS-DA, que consisten en gráficos de puntuación y gráficos de permutación, generados usando R suave. Los metabolitos identificados se anotaron usando la base de datos KEGG Compound (http://www.kegg.jp/kegg/compound/). Luego, los metabolitos anotados se mapearon en la base de datos KEGG (http://www.kegg.jp/kegg/pathway.html).

Se detectaron un total de 995 metabolitos en TYD, TYH, TJXD y TJXH. Entre ellos, además de la cumarina y el aceite volátil en Angelica dahurica, había otros metabolitos secundarios con alto contenido, efectos farmacológicos y valor de aplicación, que pueden utilizarse para futuras investigaciones. Además, se identificaron 193 metabolitos diferenciales como metabolitos diferenciales clave, la mayoría de los cuales aumentaron con el secado en estufa. El análisis de anotación y enriquecimiento de KEEG mostró que el calentamiento moderado podría promover la vía de la fenilalanina, lo que resulta en un mayor contenido de cumarina y la red de metabolitos potenciales establecida reveló este fenómeno. Al mismo tiempo, la activación de las vías de purina y pirimidina aumenta la regulación de la mayoría de los metabolitos primarios y secundarios, que tienen un valor significativo. las enzimas son clave en la activación de la vía fenilpropanoide.

Los conjuntos de datos utilizados y/o analizados durante el estudio actual están disponibles del autor correspondiente a pedido razonable.

4-Cumarato-CoA ligasa

Cinnamato 4-hidroxilasa

Disociación activada por colisión

cortina de gas

Gasolina I

Gas II

Análisis de conglomerados jerárquicos

Cromatografía líquidaespectrometría de masas en tándem

Análisis discriminante de mínimos cuadrados parciales ortogonales

Fenilalanina amoníaco liasa

Componente principal 1

Componente principal 2

Análisis de componentes principales

Trampa de iones cuadrupolo lineal

difosfato de uridina

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Nos gustaría agradecer a Wuhan Maitville Biotechnology Co., Ltd, por ayudar en los análisis de metabolitos y bioinformática.

El trabajo fue apoyado por el Centro de Servicios de Desarrollo de Medicina Tradicional China de Sichuan: Proyecto Principal de Desarrollo de la Industria de Medicina Tradicional China (Paquete Noveno) (No. 510201202109711), Equipo Nacional de Innovación Interdisciplinaria de Medicina Tradicional China (No. ZYYCXTD-D-202209) y Key Proyectos de I+D del Plan de Ciencia y Tecnología de Sichuan (No. 2022YFS0582 y 2020YFN0152).

Laboratorio estatal clave de recursos característicos de medicina china en el suroeste de China, Chengdu, 611137, China

Qinghua Wu, Cuiping Chen, Xulong Huang, Xinglong Zhu, Tao Zhou, Jiang Chen, Jie Yan, Feiyan Wen y Jin Pei

Escuela de Farmacia, Universidad de Medicina Tradicional China de Chengdu, Chengdu, 611137, China

Qinghua Wu, Qi Yan, Lan Jiang, Cuiping Chen, Xulong Huang, Xinglong Zhu, Tao Zhou, Jiang Chen, Jie Yan, Feiyan Wen y Jin Pei

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WQH y YQ contribuyeron igualmente a este manuscrito. WQH y YQ diseñaron el experimento; WQH realizó la recolección de muestras, la preparación de muestras y los experimentos; YQ analizó los datos y escribió el manuscrito; JL ayudó en la curación de datos y redacción del manuscrito. CCP, HXL, ZXL, ZT, CJ, YJ, WFY y PJ ayudaron a mejorar el contenido del manuscrito. Todos los autores dieron su aprobación final para la publicación.

Correspondencia a Feiyan Wen o Jin Pei.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Reimpresiones y permisos

Wu, Q., Yan, Q., Jiang, L. et al. El análisis metabolómico revela cambios en los metabolitos durante la liofilización y el secado en horno de Angelica dahurica. Informe científico 13, 6022 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-32402-0

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Recibido: 29 mayo 2022

Aceptado: 27 de marzo de 2023

Publicado: 13 abril 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-32402-0

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